No 38　FDA、猫の心室肥大の治療薬を条件付き承認

動物用医薬品は、重篤な病気や生命を脅かす病気に対処する場合、または動物や人間の満たされていない健康ニーズに対処する場合で、その有効性を実証するには複雑または特に困難な研究が必要となる場合、条件付き承認の対象となる。Felycin-CA1はこの要件を満たした。なぜなら、無症状HCM は臨床的HCMに進行することが多く、臨床的HCM は猫の日常生活に大きな影響を及ぼし、致命的となる可能性があるからである。 Felycin-CA1は、無症状HCM による心室肥大を患う猫に使用することが承認された初の薬剤であり、満たされていない動物の健康ニーズに対処する。さらに、Felycin-CA1の有効性を実証するには、複雑または特に困難な研究が必要になる。これは、無症状HCMを検出するには高度な診断テストが必要であり、十分な数の適格な猫を登録することが困難であるためである。 

Felycin-CA1の有効成分であるsirolimus(rapamycin)は、高用量では臓器移植患者の免疫抑制薬として使用される。Felycin-CA1は、目標用量0.3 mg/kgで週1回経口投与される。この投与量は猫の免疫抑制には影響しないと考えられる。 スポンサーはワクチン反応試験を実施し、狂犬病ワクチンに対する猫の免疫反応に影響を与えないことを示した。

Felycin-CA1は、認可を受けた獣医師からの処方箋によってのみ入手可能である。Felycin-CA1を開始する前に、猫に肝臓病の既往症がないか検査する必要があり、肝臓病や糖尿病の既往症がある猫には使用しないこと。

Felycin-CA1は、0.4 mg、1.2 mg、2.4 mgの錠剤サイズで提供されており、TriviumVet (Waterford, Ireland) がスポンサーとなっている。

より詳細な情報は、Freedom of Information Summaryを参照

出典：FDA Conditionally Approves Drug for Management of Ventricular Hypertrophy in Cats
2025.3.14 FDA CVM Update

猫のHCMは非常に一般的で、全飼い猫の7頭に1頭が罹患している。9歳以上の猫では、有病率は約3頭に1頭まで上昇し、成猫の主要な死亡原因となっている。この病気は心臓の心室壁の異常な肥厚と機能障害を特徴とする。無症状の猫もいるが、約半数は鬱血性心不全やその他の重篤な合併症を発症する。無症状HCMとは、心室壁の肥厚は認められるが、まだ臨床症状を呈していない症例を指す。

進行中の研究へのコミットメント

動物用医薬品は、重篤な疾患や生命を脅かす疾患に対処するもの、あるいは動物やヒトの健康上の必要性が満たされていないものに対処するものであれば、条件付き承認の対象となる。felycin-CA1は、無症状HCMが臨床的HCMに進行することが多く、猫の日常機能に大きな影響を与え、致命的となることもあるため、この要件を満たしている。TriviumVetは、HALT HCM Studyを実施している。これは、米国内の20以上の治験責任医師が参加する重要な臨床試験である。この試験は、無症状HCMの猫の心室肥大の管理におけるfelycin-CA1の有効性をさらに実証することを目的としている。HALT HCM試験は予想を大幅に上回るペースで進行しており、現在、登録は目標とする300頭の50％近くに達しており、2028年までに完了する見込みである。

Felycin-CA1は、心不全の発症に先立ち、本疾患の無症状期をターゲットとした種特異的な徐放性製剤であり、心室壁の肥厚（肥大）を抑制することが示されている。週1回の経口投与により、felycin-CA1は猫のHCM治療の状況を根本的に変えることになる。

【関連文献】

（肥大型心筋症の自然発症ネコモデルにおける週1回経口rapamycinのマルチオミック、組織病理学的、および臨床病理学的効果：パイロット研究）
Animals (Basel) (IF: 2.75; Q1). 2023 Oct 12;13(20):3184. doi: 10.3390/ani13203184.
PMID: 37893908

2) Delayed-release rapamycin halts progression of left ventricular hypertrophy in subclinical feline hypertrophic cardiomyopathy: results of the RAPACAT trial

（徐放性rapamycinは無症状ネコ肥大型心筋症における左室肥大の進行を止める：RAPACAT試験の結果）
J Am Vet Med Assoc (IF: 1.94; Q2). 2023 Jul 26;261(11):1628-1637. doi: 10.2460/javma.23.04.0187.
PMID: 37495229

1)の研究は、遺伝的にHCMを発症した猫のコロニーを用いて、週1回の低用量(0.15 mg/kg)および高用量(0.30 mg/kg)のDelayed-releas (DR) rapamycinが、心臓組織、血漿、尿のプロテオームと心臓組織のトランスクリプトームに及ぼす影響を初めて調査したパイロット試験である。この研究では、 rapamycinがHCMの猫に対して安全であり、良好な忍容性を示すことが確認された。心臓組織においては抗炎症効果が観察され、オートファジーに対する用量依存的な影響も明らかになった。さらに、組織や血漿中の代謝タンパクの存在量の変化、補体や凝固カスケードタンパクの減少などが認められ、rapamycinが心筋肥大抑制、オートファジー促進、抗凝固・抗血栓作用、細胞リモデリング、代謝調節といった多岐にわたるメカニズムに関与する可能性が示唆された。

2番目の研究は、無症状の非閉塞性HCMを持つ飼い主のいる猫43匹を対象とした二重盲検プラセボ対照臨床試験（RAPACAT試験）である。この試験では、週1回の低用量(0.3 mg/kg)または高用量(0.6 mg/kg)のDR rapamycinを6ヵ月間投与し、心エコー、生化学、バイオマーカーの変化を評価した。その結果、180日後には低用量群において、プラセボ群と比較して最大左室壁厚(MWT)が有意に低いことが明らかになった。また、この試験においても、DR rapamycinは低用量および高用量ともに良好な忍容性を示し、プラセボ群との間で有害事象の発生率に有意差はなかった。 これらの結果は、DR rapamycinが無症状HCMを持つ猫の左室肥大の進行を遅らせる、あるいは予防する可能性を示唆している。

しかしながら、これらの研究にはいくつかの限界が存在する。最初のパイロット研究では、対照群の猫の年齢が治療群の猫よりも有意に高かったため、観察された変化がrapamycinの効果によるものなのか、あるいは加齢に伴う変化なのかを完全に区別することは困難である。ただし、著者らはHCMの状態は年齢に関わらず同等であると考察している。また、サンプルサイズが小さいため、得られた結果をより広範な猫の集団に一般化するには注意が必要である。さらに、遺伝子やタンパク質の具体的な変化については、今後の詳細な検証が求められる。

2番目の臨床試験の主な限界としては、6ヵ月という観察期間が比較的短いことが挙げられる。そのため、長期的な治療効果や、HCMに関連する他の合併症（心不全、血栓塞栓症、不整脈、突然死など）の発症リスクに対する影響を評価することはできない。また、この試験の対象は無症状な非閉塞性HCMの猫に限られており、より進行した病態の猫や、閉塞性HCMを持つ猫に対する効果は不明である。さらに、猫のHCMは遺伝的および表現型的に非常に多様な疾患であり、今回の結果が全てのHCMの猫に当てはまるとは限らない。高用量群において糖尿病性ケトアシドーシスを発症した猫が1例報告されており、糖尿病のリスク因子を持つ猫への投与には特に注意が必要であることが示唆された。

これらの限界を考慮すると、週1回投与のDR rapamycinは、猫の無症状HCMに対する有望な治療法である可能性を示唆するものの、今後の展開にはさらなる研究と検証が不可欠である。最初のパイロット研究で示された多岐にわたる分子レベルでの影響は、HCMの病態進行に対するrapamycinの潜在的な有益性を示唆しており、これらの発見を大規模な臨床試験で検証する必要がある。特に、抗線維化作用や抗凝固・抗血栓作用の可能性は、HCMの予後改善に大きく貢献する可能性があるため、重点的に調査されるべきである。

今後の研究では、より長期の投与期間における心エコー所見の変化、臨床症状の進行、生存期間への影響などを評価する必要がある。また、異なる病期のHCMの猫（例えば、閉塞性HCMや心不全の既往歴のある猫）に対する効果や安全性を評価することも重要である。心臓MRIなどのより高感度な画像診断法を用いることで、より早期の心筋リモデリングの変化を捉えることができるかもしれない。ベースラインのNTproBNP値が治療反応の予測因子となる可能性についても、さらなる検討が望まれる。さらに、遺伝子型と治療反応性の関連性を調査する薬理遺伝学的な研究も、個々の猫に最適な治療法を選択する上で有益となるであろう。

結論として、2つの研究は、週1回投与のDR rapamycinが猫のHCM、特に無症状な段階において、左室肥大の進行を遅らせる可能性を示唆している。最初の研究は、その作用機序に関する貴重な洞察を提供した。しかし、それぞれの研究には限界も存在するため、今後の大規模な臨床試験や基礎研究を通じて、長期的な有効性、安全性、そして最適な投与方法を確立する必要がある。特に、HCMの多様性を考慮した個別化医療の実現に向けて、さらなる研究の進展が期待される。

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TRIV202(DR rapamycin) の pivotalな臨床試験
ステージB1またはB2のHCMの猫（300例）が対象。本試験は、無症状HCMを有する猫の心室肥大の管理における疾患修飾薬の介入の有効性の実質的なエビデンスを提供するための、20以上の施設で実施される、多施設、盲検、無作為化、プラセボ対照のフィールド臨床試験である。本試験は、最大14日間のスクリーニング期間、12ヵ月間の週1回の投与期間、登録後の5回の診察から構成される。

【rapamycin関連情報】

• Animal Health News 2023年11月上期号 p41
  論文15. 肥大型心筋症自然発症モデルネコにおける週1 回ラパマイシン経口投与のマルチオミック，組織病理学的および臨床病理学的効果： パイロット研究
  （上記の関連文献1)の情報です）

• Animal Health News 2023年6月上期号 p35
  論文12. 17頭の健康な飼い犬を対象とした低用量ラパマイシンの安全性と心機能への影響を評価するマスクされたプラセボ対照無作為化臨床試験

• Animal Health News 2020年4月下期号 p11
  ラパマイシン はマウスの歯周病を改善する ～ Univ Washington