No 45　イヌのてんかんに関する報文3報

Extended release huperzine for the treatment of idiopathic epilepsy in dogs - a Case Report
Front Vet Sci (IF: 2.25; Q1). 2025 Mar 13:12:1518379. doi: 10.3389/fvets.2025.1518379.
PMID: 40151570

イヌの特発性てんかんは犬の0.6～0.75%に見られる慢性疾患で、特定の犬種ではより高い発生率（アイリッシュ・ウルフハウンドで18%、デンマークのベルジアン・シェパードで33%）を示す。
抗てんかん薬(AED)は薬物因子（忍容性、投与頻度など）、患者因子（合併症、発作頻度など）、クライアント因子（薬物費用、フォローアップの必要性）に基づいて選択される。
てんかん犬の約30%は難治性てんかんを発症し、これは2種類以上の抗てんかん薬の十分な血清レベルまたは適切な投与量でも発作制御が不十分な状態と定義される。
huperzineは中国産のヒカゲノカズラHuperzia serrata由来の天然アルカロイドで、血液脳関門を通過できる強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬であり、齧歯類で抗てんかん特性を示す。
huperzine Aは、GABAシグナル伝達の強化、抗炎症作用、神経保護効果など複数の作用機序を有し、ドラベ症候群やカイニン酸誘発側頭葉てんかんマウスモデルで発作抑制効果を示し、人間の部分発作に対する臨床試験が進行中である。
huperzine Aはイヌで試験され、治療レベルでは安全であることが確認されているが、発作と行動障害を呈した1頭のイヌでの症例報告がある。この前向き症例シリーズの目的は、新規抗痙攣薬の可能性として、犬の特発性てんかん患者群において新規合成徐放型huperzine Aを検討することである。

この前向き症例シリーズは、新しい合成徐放性huperzine A (Biscayne Pharmaceuticals, Miami, Florida)の安全性と忍容性を調査するために設計された単施設研究である。
被験犬の選択基準は、体重10～40 kg、月4回以上の全身強直間代発作、6ヵ月以上の発作歴と正常な発作間欠期の神経学的検査所見または構造的に正常な脳を示す高度画像検査（IVETFガイドラインによるTier IまたはTier II診断）とした。
治療は10 μg/kgの経口投与から開始し、2日ごとに増量して5日目に50 μg/kg（12時間ごと）に達し、その後発作頻度が月2回以上の場合は、50 μg/kg刻みで最大300 μg/kgまで増量した。

被験例数は6。原因不明の死、人道的安楽死、全身疾患などのさまざまな原因により、研究期間中の脱落率は50％であったにもかかわらず、huperzineは概して忍容性が良好で、症例1と2では増量期間中に一過性の嘔吐がみられたが治療なしで回復した。症例5は試験8週目に死亡しているのが発見されたが、飼い主が剖検に同意せず実施できなかったものの、最近の発作活動の証拠があったことから、てんかん重積状態によるものと考えられた。興奮性(demeanor)にいくつかの良い効果を示した。治療中、治療前と比較して何れの犬にも血液学的変化は認められず、いくつかの症例でALTやALPの軽度上昇など生化学的変化がみられたが、特に問題となるものではなかった。
症例1、2、5、6は月あたりの発作日数の減少、症例1、2、3、5、6は月あたりの発作回数の減少を示したが、発作回数が50%以上改善したり発作間欠期が延長したりするほどではなかった。
症例3と6の飼い主はエネルギーレベルの向上、落ち着きのなさの減少、反応性の向上による生活の質の劇的な改善を報告し、huperzineが記憶や認知機能を改善する可能性があることを示唆している。

この論文は、犬のてんかん治療におけるhuperzineの可能性を示す初期的な臨床研究である。安全性と忍容性については肯定的な結果を示唆しているが、サンプルサイズが小さいことや脱落率が高いことが研究の限界として挙げられる。

1.  サンプルサイズの小ささとと高い脱落率
この研究の最も大きな限界点で、有効性について統計的な検討を行うことができなかった。
著者らは、登録期間が外部要因によって制限されたことを指摘し、より長い登録期間があれば症例数を増やせたであろうと述べている。

2. 薬物血中濃度モニタリングの欠如
huperzineの血清濃度の測定が行われていないため、適切な治療濃度の確立ができなかった。また、他の抗てんかん薬との相互作用についても、連続的な血清レベルモニタリングによる確認が必要とされる。

3. 用量調整のランダム性
発作頻度と飼い主の報告に基づいて、用量調整が不規則な間隔で行われたことも方法論的な限界として挙げられている。より構造化された用量調整プロトコルが必要である。

4. 高度画像診断の不足
すべての症例でMRI等の高度画像診断が実施されたわけではない。症例2と3ではCTスキャンが実施されたが、MRIは当時利用できる状況ではなかった。
著者らは、他の症例についても品種、病歴、正常な発作間欠期の検査所見に基づいて特発性てんかんが最も可能性の高い診断であると判断しているが、より厳密な診断のためにはMRIが望ましかったと述べている。

5. 死因確認の欠如
症例5は、てんかん重積状態または突然死(SUDEP: Sudden Unexpected Death in Epilepsy)による可能性が高いと推測しているが、確証は得られていない。

1.  大規模なランダム化盲検試験の必要性
huperzineの抗てんかん薬としての有効性を適切に評価するためには、より大規模なランダム化盲検臨床試験が必要。

2. 薬物動態の詳細な検討
huperzineの血清レベルの測定方法の確立と、他の抗てんかん薬との相互作用の詳細な調査が必要。huperzine Aは腎臓で主に未変化体として排泄され、肝臓でのシトクロムP450アイソ酵素系による代謝をあまり受けないため、フェノバルビタールなどの肝代謝薬との相互作用は少ないと予想されているが、確認が必要。

3. QOL改善効果の検証
特に興味深い知見として、症例3と6の飼い主から報告された生活の質の劇的な改善がある。エネルギーレベルの向上、落ち着きのなさの減少、反応性の向上などが報告されており、これはhuperzineの神経保護効果や認知機能改善効果に関連している可能性がある。
huperzineは中国では既にアルツハイマー病の治療薬として認可されており、記憶力や精神的敏捷性を改善するための伝統的な中国医学でも使用されている。

4. 長期安全性の確立

5. 最適な投与プロトコルの開発
用量調整のタイミングや増量の基準についてより明確なプロトコルを開発し、最適な治療効果を得るための投与方法を確立する必要がある。

【関連情報】huperzineの開発動向

本研究に徐放性huperzine Aを提供し、試験デザインを支援したBiscayne Pharmaceuticalsは、2018年にSupernus Pharmaceuticals (Rockville, Md)に本剤の一部アジア地域を除く知的財産とともに買収された。
Biscayneの製品候補SPN-817は、FDAから小児てんかんの重篤な形態であるドラベ症候群の治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けている。
予測的な前臨床発作モデルでは、huperzine Aは、主要な抗てんかん薬であるレベチラセタムの5倍の効力を示した。
Supernusは、薬剤の合成プロセスの完成と最適化、および新しい剤形の開発に注力する。huperzine Aの効力を考えると、このプログラムの成功には新しい徐放性経口製剤が不可欠である。これは、非合成huperzine Aの即時放出製剤の初期研究で、用量制限を伴う重篤な副作用が示されたためである。
2024年5月にSupernusは、治療抵抗性てんかんを対象としたSPN-817の探索的非盲検第2a相臨床試験の有望な中間解析データを発表した。

Idiopathic epilepsy in dogs is associated with dysbiotic faecal microbiota
Anim Microbiome. 2025 Mar 27;7(1):31. doi: 10.1186/s42523-025-00397-w.
PMID: 40148985

腸内細菌叢は、短鎖脂肪酸(SCFA)を含むその代謝産物を通して、様々な生理学的・病理学的プロセスを調節する上で重要な役割を果たしており、それは免疫系の発達、消化管の健康、そして腸脳軸を介した脳機能に影響を与えている。腸内細菌叢組成の不均衡であるdysbiosisは、てんかんを含む神経炎症性疾患や神経変性疾患に関連している。犬では、特発性てんかんは腸内細菌叢の組成に影響されるという仮説が立てられているが、この関連性に関する研究は限られており、一貫した結果は得られていない。ここでは、特発性てんかんの薬剤未投与犬と健康対照犬の糞便微生物叢を比較した。この目的のために、19頭の特発性てんかん犬と17頭の健康対照犬をリクルートし、その糞便微生物叢を16 S rRNAシークエンシングにより解析した。

両群間に年齢、犬種、ボディコンディションスコア、食餌、繁殖状態に関する有意差は認められなかったが、特発性てんかん群では雄が有意に多かった。てんかん群では、健康対照群と比較して、細菌の豊富さが著しく減少し、均等性（α-多様性）が低下する傾向が認められたが、群集組成（β-多様性）には両群間に差は認められなかった。さらに、SCFA産生菌、すなわちFaecalibacterium、Prevotella、Blautiaの減少が、大腸菌、Clostridium perfringens、Bacteroidesの増加とともに観察された。

特発性てんかん犬では、細菌の多様性の低下、有益な属の消失、日和見病原体の過剰増殖などの細菌叢異常が認められた。このような微生物叢の多様性と組成の変化は、腸-脳軸を介しててんかんに関与している可能性があり、犬のてんかんを管理するための補助療法として、腸内細菌叢の調節を標的とした食事療法やプロバイオティクス介入を検討するためのさらなる研究の必要性が強調された。

中鎖脂肪酸とてんかんの相関が広く考えられるようになったため、標準的な抗てんかん療法に加えて、中鎖脂肪酸組成を変化させ、特発性てんかん犬の臨床転帰を改善することを目的とした潜在的な治療介入に対する科学的関心が最近高まっている。標準的な抗てんかん薬に加えて、中鎖脂肪酸を食事から補充することが発作のコントロールと特発性てんかん管理に良い影響を与えることが示されている。そのメカニズムはまだ解明されていないが、中鎖脂肪酸の補給が腸内細菌叢の組成と代謝（すなわちSCFAの産生）を調節し、その結果、エネルギー代謝が改善し、脳内の神経細胞のシグナル伝達が正常に行われるという仮説が立てられている。さらに最近では、特発性てんかん犬の腸内細菌叢組成を調節するための介入として、糞便微生物叢移植が提案されている。行動障害のない抗てんかん薬感受性犬をドナーとして用いたこのアプローチは、てんかん犬の恐怖や不安様行動の管理に有効であることが実証されている。

本研究にはいくつかの限界がある。第一に、厳密な組み入れ基準の結果、サンプルサイズが小さかったため、我々の知見を検証するためには、より大規模なコホートによるさらなる試験が必要である。第二に、年齢、犬種、ボディコンディションスコア、食餌療法、繁殖状態は特発性てんかん群と健康対照群との間に差はなく、無作為化が適切であったことを示しているが、特発性てんかん群では雄が優位であった。特定の犬種における特発性てんかんの雄性素因が報告されているが、糞便微生物叢における性差はこれまで報告されていない。もう一つの限界は、特発性てんかん犬と健康対照犬の食事療法が標準化されていないことである。García-Belenguerらが示唆したように、特発性てんかん犬と健康対照犬に同じ食餌を与えれば、食餌のばらつきから生じるバイアスを減らすことができたかもしれない。しかし、食餌が最も重要な腸内細菌叢形成因子の1つであることが一般的に認識されていることから、異種の市販食を与えた動物を登録することで、より広範なイヌ集団の実際の腸内細菌叢組成をよりよく反映し、我々の研究で観察された特発性てんかん犬で見られた細菌の多様性と存在量の変化の一般化可能性を支持することができるかもしれない。

Prevalence of structural and idiopathic epilepsy in brachycephalic and non-brachycephalic dogs in the context of the International Veterinary Epilepsy Task Force guidelines
J Small Anim Pract (IF: 1.52; Q2). 2025 Mar 25. doi: 10.1111/jsap.13857.
PMID: 40133051

国際獣医てんかん特別委員会ガイドラインに基づき、短頭種および非短頭種における構造性てんかんおよび特発性てんかんの相対的有病率を報告すること。第二の目的は、短頭種と非短頭種における構造的てんかんの診断時年齢を比較する。

全般てんかん発作の調査のために単一施設に来院した犬の診療記録をレトロスペクティブに検討した。患者は、頭蓋骨の形状、年齢、発作時の神経学的検査、および発作を引き起こす可能性が高いと考えられるMRIで確認された構造的病変の有無に基づいて分類された。データの記述統計、Mann-WhitneyのU検定、ベイズ分析を行い、頭蓋骨の形状、構造的病変の有無、構造的てんかんの発症年齢との関連を検討した。

34.2％（38/111頭）の犬で構造的病変がてんかん発作の原因と考えられた。短頭種では61.8％に構造的病変が認められたのに対し、非短頭種では22.1％であった。発作間神経学的検査が正常であった6ヵ月から6歳の短頭種犬の33.3％が構造的病変と診断されたのに対し、この年齢カテゴリーの非短頭種犬では0％であった。短頭犬における構造てんかんの診断年齢の中央値（60ヵ月）は短頭犬（108ヵ月）と有意に異なっていた。

短頭種は構造的てんかんの危険因子であることから、短頭種の犬では、発作時の神経学的検査とは別に、特発性てんかんの信頼度Tier Iを満たす場合には、脳のMRI検査と脳脊髄液の分析をより強く考慮する必要があることが示唆された。