No 15 ラパマイシンと脂肪由来間葉系間質細胞の組み合わせは、変形性関節症の治療可能性を高める
この研究論文は、ラパマイシンと脂肪由来間葉系幹細胞(AD-MSCs)の併用が、老化が原因の変性疾患、特に変形性関節症(OA)の治療に有効である可能性を検証したものです。ラパマイシンは老化マーカーと線維化マーカーの発現を抑制し、AD-MSCsの軟骨細胞への分化を促進、脂肪細胞への分化を抑制する効果を示しました。さらに、ラパマイシンの添加によりAD-MSCsの免疫調節機能が向上し、OA患者の軟骨細胞の機能回復に寄与することが、in vitro実験で確認されました。これらの結果は、ラパマイシンとAD-MSCsの併用がOA治療における新たな治療戦略となる可能性を示唆しています。
OAは、関節の恒常性が失われ、線維化した変性軟骨、炎症を起こした滑膜、軟骨下骨のリモデリングを引き起こす疾患です。現在では、OAは関節細胞の老化の蓄積によって引き起こされると考えられています。その原因メカニズムとしては、線維化促進および老化促進のTGF-βシグナル伝達経路の制御不全と、OA軟骨細胞で観察されるmTOR-AKT軸の過剰活性化が挙げられます。
間葉系間質細胞(MSCs)を用いた再生療法の臨床試験は実施されていますが、その効果は必ずしも十分ではありません。例えば、OAによる慢性的な膝の痛みを対象とした最近のメタ分析では、関節内MSC注射は、痛みの軽減や身体機能の改善にほとんど、または全く効果がないことが示されています。そのため、MSCの機能性を向上させるために、臨床的に承認された薬理学的分子による前処理や遺伝子改変などの戦略が検討されています。
この研究では、AD-MSCsと、抗老化特性を持つ臨床的に承認された免疫抑制薬であるラパマイシンを組み合わせることによる、OA治療への新しいアプローチを評価しました。まず、老化および線維症マーカーに対するラパマイシンの効果を、新たに単離した OA 軟骨細胞において免疫染色によって調査しました。次に、AD-MSCsの in vitro 分化能力、活性化免疫細胞に対するそれらの調節免疫機能、および OA 軟骨細胞指標に対するそれらの再生効果を、ラパマイシンの存在下で評価しました。
OA軟骨細胞では、ラパマイシンはマスター軟骨形成マーカーであるSOX9およびCOL2の発現に影響を与えることなく、老化マーカーp15INK4Bおよび線維化マーカーCOL1A1を減少させました。ラパマイシンはまた、AD-MSCsの軟骨細胞への分化を促進し、脂肪細胞への分化を減少させました。さらに、ラパマイシンは、IDO1、PTGS2、CD274（PD-L1 をコードする）などの免疫抑制因子の発現を促進することにより、AD-MSCsの免疫調節機能を改善しました。最後に、RNA配列分析により、ラパマイシンの存在下で、AD-MSCsが共培養されたOA軟骨細胞に対して改善された軟骨保護再生効果を示すことが示されました。
Graphical abstract
本研究の限界と今後の展開
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in vitroモデルでの成績である
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患者の関節液や軟骨組織を用いた実験をさらに行うことで、病態により近似させた状態での治療効果を検証することが必要がある
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ラパマイシンの投与量や投与期間、AD-MSCとの併用方法など、最適な治療プロトコルを確立する必要がある
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得られた結果は、特定のドナーからの細胞株に基づいているため、他のドナーの細胞株への一般化可能性を慎重に検討する必要がある
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より複雑なin vivoモデルでラパマイシンとAD-MSCの組み合わせの効果を検証する必要がある
論文タイトル：Combination of rapamycin and adipose-derived mesenchymal stromal cells enhances therapeutic potential for osteoarthritis
（ラパマイシンと脂肪由来間葉系間質細胞の併用が変形性関節症の治療効果を高める）
Stem Cell Res Ther. 2025 Jan 15;16(1):9. doi: 10.1186/s13287-024-04090-8.
PMID: 39815291
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